本報(bào)北京1月3日電(記者晉浩天)如同導(dǎo)演一聲令下，遙控開關(guān)舞臺演員便能瞬間變換隊(duì)形、科學(xué)組合或散開，蛋白科學(xué)家如今也有望如此精準(zhǔn)地指揮生命體內(nèi)的質(zhì)裝蛋白質(zhì)“集體行動”。西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院曹龍興實(shí)驗(yàn)室，遙控開關(guān)與西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院解明岐實(shí)驗(yàn)室合作實(shí)現(xiàn)前沿突破：研究團(tuán)隊(duì)成功從頭設(shè)計(jì)出一套能被口服小分子藥物精準(zhǔn)調(diào)控的科學(xué)蛋白質(zhì)多聚化系統(tǒng)，如同掌握了讓蛋白質(zhì)“組隊(duì)”與“解散”的蛋白“遙控開關(guān)”，向“編程生命”的質(zhì)裝愿景邁出了關(guān)鍵一步。相關(guān)成果日前在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》。遙控開關(guān)

　　在生命的科學(xué)微觀世界里，蛋白質(zhì)常常需像士兵列陣或信使集結(jié)般“組隊(duì)”行動，蛋白以執(zhí)行關(guān)鍵任務(wù)。質(zhì)裝曹龍興說：“若能操控這一過程，遙控開關(guān)便掌握了干預(yù)生命活動的科學(xué)‘開關(guān)’，如可精準(zhǔn)激活治療基因、蛋白阻斷病毒入侵等。然而，人為‘指揮’蛋白質(zhì)動態(tài)聚散一直是巨大挑戰(zhàn)。天然界中能響應(yīng)小分子藥物指令的蛋白質(zhì)極少，而既有的人工系統(tǒng)又常受限于毒性、代謝快或形態(tài)單一等問題。即便人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)已取得進(jìn)展，也難以洞察小分子如何動態(tài)‘指揮’蛋白質(zhì)組隊(duì)的過程?！?/p>

　　面對難題，研究團(tuán)隊(duì)選擇了一條創(chuàng)新之路：從零開始，設(shè)計(jì)自然界不存在、可被安全小分子“遙控”的蛋白質(zhì)。作為蛋白質(zhì)的“設(shè)計(jì)師”，團(tuán)隊(duì)決心將研究方向從靜態(tài)結(jié)合轉(zhuǎn)向動態(tài)調(diào)控，致力于創(chuàng)造能響應(yīng)外界信號的“蛋白質(zhì)開關(guān)”，以用于精確調(diào)控各種復(fù)雜的生命活動。

　　他們開發(fā)了新的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具包，依托學(xué)校超算集群進(jìn)行大規(guī)模計(jì)算設(shè)計(jì)，并在實(shí)驗(yàn)條件初創(chuàng)的艱辛中開始了長達(dá)三年的反復(fù)嘗試與優(yōu)化。最初，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)由單個金剛烷胺分子誘導(dǎo)蛋白質(zhì)三聚體，但效果微弱。轉(zhuǎn)而設(shè)計(jì)由兩個金剛烷胺共同作用的系統(tǒng)后，實(shí)驗(yàn)迎來了轉(zhuǎn)機(jī)。在眾多候選者中，蛋白質(zhì)dAIT17脫穎而出，在加入藥物后能穩(wěn)定聚合成三聚體，且晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)其與設(shè)計(jì)模型高度吻合。進(jìn)一步優(yōu)化后得到的dAIT17s，靈敏度更高，且在沒有藥物時完全保持“解散”狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)“聚散”的精準(zhǔn)開關(guān)控制。

　　此后，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步拆解與改造系統(tǒng)，先后成功創(chuàng)建了“異源二聚體工具”AMA10和更復(fù)雜的“異源三聚體系統(tǒng)”。這意味著，研究者如今可以像指揮不同樂手合奏一樣，精確控制兩個或三個不同蛋白質(zhì)僅在需要時“組隊(duì)”協(xié)作。

　　“為確保這套系統(tǒng)在活體中同樣有效，研究進(jìn)入了關(guān)鍵的細(xì)胞與動物驗(yàn)證階段。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：在細(xì)胞內(nèi)，新系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了由藥物精準(zhǔn)調(diào)控的基因開關(guān)激活、特定蛋白質(zhì)的定位引導(dǎo)以及蛋白質(zhì)相變調(diào)控；在小鼠實(shí)驗(yàn)中，靜脈注射攜帶該系統(tǒng)和報(bào)告基因的質(zhì)粒后，僅通過口服金剛烷胺，便成功激活了小鼠肝臟內(nèi)的報(bào)告基因表達(dá)?！苯饷麽硎荆骸斑@預(yù)示了未來基因治療的一種嶄新可能：患者只需打一針攜帶治療基因的載體，而這種載體只有在金剛烷胺出現(xiàn)時才會被激活。需要時，口服一片金剛烷胺，就能精準(zhǔn)啟動；想停止治療時，停藥即可?！?/p>

　　“這項(xiàng)成果不僅為基礎(chǔ)研究提供了強(qiáng)大的新工具，更在基因治療、智能細(xì)胞療法等領(lǐng)域展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。想象未來，或可憑借這樣一個‘遙控器’，來指揮蛋白質(zhì)納米機(jī)器在血管中精準(zhǔn)巡航，清理那些危險(xiǎn)的斑塊。”曹龍興說。

　　作者：本報(bào)記者 晉浩天

　　《光明日報(bào)》( 2026年01月04日 04版)